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一、前言
（一）全球大流行病防控面临更多挑战，需要新一代疫苗研发路径来应对
自从多年前全球研制出第一种疫苗以来，疫苗接种大大减轻了世界各地传染病的负担，根除了天花并限制了脊髓灰质炎、破伤风、白喉和麻疹等疾病的发病率。然而，步入新世纪以来，全球人口密度提升、年龄结构趋于老龄化和交通方式更加便捷的根本变化有利于病原体的全球传播，而气候变化影响了携带病原体的媒介分布、丰富程度和流行程度，促进了一系列媒介传播疾病，进一步加剧了这种大流行风险。
过去几十年发生的大流行疫情清楚地表明了全球大流行威胁的现实，艾滋病*、非典、埃博拉、寨卡、新冠肺炎等严重传染性疾病迅速蔓延，凸显出全球亟需迅速应对大流行病的迫切需要，需要极其迅速地研制出相关疫苗并进行大范围接种，以预防此前可能未知的病原体。因此，能够实现快速研发和大规模生产出新疫苗的技术至关重要。
对于大多数新型病*疫苗而言，其研发主要的障碍不是传统疫苗开发路径的可行性和有效性，而是需要以低成本、更迅速的研发和大规模生产的能力。首先，在大流行病爆发的情况下，传统的的疫苗开发方式可能并不总是合适甚至可行的，如灭活疫苗、减*疫苗等需要整个病原体的培养和繁殖的生产周期，同时生产也可能受到各种因素的阻碍，如在体外条件下很难或不可能培养出相应的病原体，或需要较高的生物安全水平和专门的实验室进行培养，在疫情的迅速发展背景下会凸显出传统疫苗生产能力有限的短板；其次，新出现病原体的不可预测性是大流行疾病防控的关键问题之一，由于在爆发前疫苗目标仍未确定，时间仍然是有效疫苗研制的主要障碍之一。目前，传统疫苗从临床前阶段开始的平均开发时间超过10年，表明迫切需要新的方法，允许极快的开发和上市许可，以防止新爆发的全球传播；最后，与疫苗开发和生产相关的成本也是防控大流行病所面临的重要问题。根据WHO披露，传统路径开发一种新候选疫苗的费用预计普遍超过5亿美元，叠加建立设施和购买设备的成本，合计预计在5亿至7亿美元之间。虽然为了达到所需的安全标准，疫苗开发的一些成本是不可避免的，但在大多数传统疫苗技术中，每一种疫苗都需要专门的生产工序和设施，研发与生产成本较高。特别是考虑到资源有限的情况，例如-年的埃博拉危机，局部地区疫情爆发对于疫苗公司而言做相关疫苗研发的商业化决策相对困难，需要新技术来支持更具成本效益的疫苗研发与生产。
基于以上综合考量，未来面临大流行病的防控情形下需要开发出独立于整个病原体培养的、高度通用、低成本且产能能够迅速扩展的新一代疫苗研发路径，以有效和快速地抗击疫情。最后，传统的疫苗方法可能不适用于非传染性疾病，如癌症。近年来，核酸疫苗包括重组病*载体疫苗和基于核酸的疫苗（DNA和mRNA疫苗）已经在临床中展现出可能能够应对上述全球卫生挑战的潜力。针对传染病和几种癌症的多个核酸疫苗技术平台已经在动物模型和人类中显示出令人鼓舞的结果，如下图所示。
本文基于核酸疫苗发展历程与关键技术分析，对核酸疫苗成药性、技术平台的通用性、应用前景以及未来可能面临的挑战做了进一步的相关分析，通过对比各种疫苗研发路径的差异，以便对核酸疫苗有更清晰的认识与了解。
（二）核酸疫苗为通用的平台型技术，有望颠覆传统疫苗研发路径
随着免疫学、生物化学、生物技术和分子微生物的发展，20世纪后半叶全球疫苗的研制进入快速发展阶段。从技术路径的角度来看，从最开始的第一代传统疫苗包括灭活疫苗、减*疫苗等，发展到第二代疫苗包括由微生物的天然成分及其产物制成的亚单位疫苗和将能激发免疫应答的成分基因重组而产生的重组蛋白疫苗，再到目前最新第三代以mRNA疫苗、DNA疫苗、重组病*载体疫苗为代表的核酸疫苗。
然而，在应对大流行病情况下，传统疫苗面临一些挑战：（1）在目标病原体或抗原提取、灭活、分离和纯化之前，其在专用的细胞培养或以发酵为基础的生产方式是一个漫长、复杂和昂贵的过程，产能放大能力较弱；（2）传统疫苗往往以基于临床经验证明其有效性，确切的保护机制只有在疫苗获得许可和使用后才能完全阐明，在某些情况下，如百日咳疫苗，至今尚不清楚其功效机制；（3）需要专门针对特定疫苗定制生产流程、建设配套的生产设施和培训相关操作人员。此外，这些资本投入必须在疫苗批准前数年进行（开展临床3期前需建设好正式生产车间），伴随而来的风险是疫苗最终可能失败，而这反过来又限制了疫苗公司研发的积极性与推进的节奏；（4）传统疫苗仅仅依赖于佐剂来调整它们诱导的免疫反应类型。
与传统疫苗相比，核酸疫苗尤其是mRNA疫苗主要有以下核心优势：（1）可以表达任意种类的蛋白，如天然蛋白、抗体、病*蛋白等，突破现有专利以及*株、菌株等方面的限制；（2）可以同时表达多个蛋白，有望开发出多价苗、联苗等疫苗；（3）可以模拟病*自然感染人体的过程，引起较强的体液免疫与细胞免疫，但安全性较高，且可以通过成熟的制剂技术如核苷酸修饰等调整核酸疫苗表达抗原的能力，来调整体液免疫和细胞免疫之间的平衡；（4）生产周期较短，3个月内即可完成GMP生产及QC，可以应对大规模突发性传染病；（5）一个产品成功后可以快速开发出同一给药系统的更多系列产品，为通用的平台型技术；（6）标准化生产且场地要求低，化学合成核酸，普通GMP场地即可，安全性高，且不易因批次间的变化而造成不必要的批次损失；（7）共线生产所有产品，既不涉及病原体，也不涉及细胞培养或发酵体系，因此一个单一的设施可以生产所有的mRNA疫苗，共享同一套质量体系、生产设备以及操作人员。综上所述，mRNA疫苗有望颠覆传统疫苗研发路径，开启疫苗的新时代。
近年来，核酸疫苗在基础和临床研究方面正经历着突飞猛进的发展，仅在过去的五年中，就有几十个核酸疫苗技术平台所开发的产品在临床前和临床试验中显示出令人鼓舞的结果。目前，虽然部分临床前与临床数据显示核酸疫苗在人类的免疫原性比动物模型所预期的要温和，然而各家厂商的技术平台存在一定的差异且尚未有足够多的临床数据证明核酸疫苗的成药性存在较大问题，伴随着制剂技术的不断成熟与递送系统在临床中得到进一步验证，我们认为核酸疫苗有潜力解决传染病和癌症疫苗开发中的许多挑战。
（三）核酸疫苗在全球新冠疫苗研发中占据重要位置
年初以来，新冠疫情席卷全球，截止目前在全球部分地区仍尚未得到有效控制。基于新型冠状病*的流行病学特点，我们认为疫苗在新冠疫情的防控中占据不可替代的重要位置。根据WHO披露，截止年7月14日，全球共计个新冠疫苗处于研发当中，其中处于临床中的在研产品共计23个、临床前的在研品种共计个。目前，中国新冠疫苗研发进度处于全球前列，7个品种已步入临床阶段。
根据WHO披露，从全球新冠疫苗研发的技术路径角度来看，个在研的新冠疫苗中核酸疫苗包括DNA疫苗、mRNA疫苗、重组病*载体疫苗共计78个，占比约48%，数量位居第一位。其次，重组蛋白疫苗包括亚单位与VLP疫苗共计68个，占比约42%，数量位居第二位，灭活疫苗与减*疫苗数量较少。正如上文所述，核酸疫苗具有高效、短时间内可大规模生产、成本低等优势，有望在防控新冠疫情中发挥重要作用。
二、mRNA疫苗
（一）mRNA疫苗技术路径与核心竞争优势
mRNA是编码DNA转录和细胞质核糖体产生蛋白质的中间步骤。mRNA疫苗的核心原理是将相关转录本（编码一个或多个免疫原的基因序列）传递到宿主细胞的细胞质中，随后在细胞内表达翻译蛋白即抗原，使其位于细胞膜内或分泌到细胞膜外，进而呈现在主要组织相容性复合物（MHC）上即MHCⅠ类和MHCⅡ类，然后被CD8+和CD4+T细胞识别从而启动适应性免疫应答。mRNA疫苗在靶细胞内产生抗原，模拟了病*在人体内自然感染的过程，能够有效的引起体液免疫与细胞免疫，但安全性较高。mRNA疫苗可以绕过*株、菌株等获取方面的限制，支持提供任何特定的抗原，无论是来自病*、细菌还是寄生虫，能够支持针对多种病原体的疫苗开发。
目前，临床中正在研究的mRNA疫苗主要分为两种：非复制性mRNA疫苗（NRM）和病*衍生的自扩增mRNA疫苗（SAM）。传统的基于mRNA的疫苗主要包括编码目标抗原序列的开放阅读框（openreadingframe，ORF），以及5和3未翻译区（UTRs）、帽子结构（Cap）和多聚腺苷酸尾巴（Poly-A）。
自扩增mRNA疫苗不仅编码目标抗原，而且编码病*复制机制，最常见的来自于甲病*，如Sindbis和Semliki-Forest病*。通常情况下，编码病*结构蛋白的ORF被所特定的转录本所取代，病*RNA依赖的RNA聚合酶被保留以指导复制子结构的细胞质扩增，使细胞内mRNA扩增和更高效的抗原表达。自扩增mRNA疫苗编码的任何遗传信息都会被放大很多倍，导致相对低剂量的疫苗产生高水平的抗原表达，这是自扩增mRNA疫苗相比于非复制mRNA疫苗的相对优势。然而，自扩增mRNA疫苗的全长mRNA比非复制的mRNA疫苗大很多（甲型病*系统为9-10kb），值得注意的是，其生产过程比非复制的mRNA疫苗更加困难。
与使用自扩增的mRNA疫苗相比，一方面非复制mRNA疫苗的优势在于其结构简单，mRNA体积小，相比之下在自扩增mRNA疫苗ORF中插入目标抗原转录本的大小限制更大；另外一方面，非复制mRNA疫苗ORF中没有任何额外的编码蛋白序列，而这些编码蛋白如复制机制产生的复制酶可能会诱导非预期的免疫反应，理论上可能会限制其技术平台在同一人体中的重复使用。
到目前为止，非复制mRNA疫苗的研发推进节奏较快，已经在多个临床试验中，而自扩增mRNA疫苗尚未在临床研究中进行验证，其安全性、耐受性和有效性在人身上尚未得到证实。
mRNA疫苗平台可广泛应用于蛋白替换疗法、肿瘤免疫以及传染病疫苗等，应用场景较为广阔。根据蛋白功能的不同区分mRNA药物的主要用途：（1）蛋白替换疗法，将人体变成自身蛋白加工厂；（2）肿瘤免疫，激活免疫系统或去除免疫抑制，如细胞因子和抗体；（3）传染病及个性化肿瘤疫苗，帮助人体识别外来病*或肿瘤新生抗原。
在过去的十年里，重大的技术创新和资本投入驱动mRNA成为疫苗开发和蛋白质替代治疗领域一个有前途的研发技术平台。mRNA疫苗相较于亚单位、灭活病*和减*活病*以及DNA的疫苗具有一定相对优势。（1）安全性高：由于mRNA疫苗是一个非感染性、非整合平台技术，因此不存在感染或插入突变的潜在风险。此外，mRNA能够被正常的细胞自然降解，其在体内的半衰期可以通过各种修饰和递送系统来调节。与此同时，mRNA的固有免疫原性可以人工下调，以进一步增加其安全性。（2）高效率：多种修饰使mRNA更稳定，更易翻译。通过将mRNA合成载体分子，使其在细胞质中快速摄取和表达，可以实现高效的体内给药。mRNA是最小的遗传载体，因此避免了抗载体免疫，可以重复接种mRNA疫苗。（3）可大规模生产且成本低：mRNA疫苗具有快速、廉价和可扩展的生产潜力，主要来源于IVTmRNA体外生产的高效率。
核酸疫苗为通用的平台型技术，就生产方式而言，DNA疫苗与mRNA疫苗平台都允许使用相同的既定生产流程和设备生产不同的疫苗。然而，由于mRNA疫苗的生产过程是基于体外系统，不需要在细菌或细胞培养物中扩增，因此mRNA疫苗的生产过程相对较短且易于监控，生产效率较高。mRNA疫苗提供了一种灵活的、大规模的、快速的、具有成本效益的生产流程，周转时间也很快。在面临大流行威胁时，mRNA疫苗的上述特性是至关重要的，因为需要一个快速应对研发与生产平台，能够在必要的短时间内生产保护性疫苗，以保护高危人群，并对疫情的进展产生早期影响。
需要强调的一点，疫苗是给健康人接种的，现代预防性疫苗对安全性的要求极为严格。由于mRNA疫苗的生产过程中不需要有*化学品或可能受到不定病*污染的细胞培养物，其生产避免了与活病*、病*载体、灭活病*和亚单位蛋白疫苗等其他疫苗平台相关的常见风险。此外，mRNA疫苗的生产周期短，引入污染微生物的机会较少。
与DNA疫苗相比，mRNA疫苗安全性更高、剂量使用少且不需要很大的生产设施与特殊的输送装置。（1）由于mRNA疫苗不与宿主细胞DNA相互作用，它们避免了DNA疫苗可能带来基因组整合的潜在风险。由于mRNA疫苗是包含编码抗原的ORF的最小载体，其两侧有特定的调控元件，不能诱导抗载体免疫，因此可以多次注射；（2）DNA疫苗面临的挑战是必须穿过细胞核（穿过两层膜，分别进入细胞质和细胞核），必须先在细胞核内转录成mRNA，然后才能在细胞质进行翻译成目标抗原，这种复杂路径通常需要更大的剂量和特殊的、常常令人痛苦的输送设备（比如基因枪、电穿孔设备等）。而mRNA疫苗只需要穿过细胞膜即可在细胞质内进行翻译，同时也可以使用传统的针孔通过不同途径进行注射，不需要任何额外的注射设备，因此，mRNA疫苗往往只需要DNA疫苗约1/的剂量即可达到免疫效果，不需要特殊的输送装置，在重大疫情的情况下接种更为方便。
DNA疫苗值得