原创王晓雪CellPress细胞科学
生命科学Lifescience
年12月17日，中国科学院南海海洋研究所王晓雪研究员等在CellPress细胞出版社期刊TrendsinMicrobiology上发表了题为“TypeVIIToxin/AntitoxinClassificationSystemforAntitoxinsthatEnzymaticallyNeutralizeToxins”的综述文章。该文章报道了七型毒素/抗毒素（TA）的发现，并提出了七型TA命名的规范。
TA系统存在于几乎所有细菌和古菌中，由具有杀菌或抑菌作用的毒素蛋白Toxin和与其相邻并能中和毒素毒性的抗毒素Antitoxin组成。TA系统自上世纪80年代被发现以来，尽管发现在维持质粒、抵抗噬菌体的侵染和生物膜的形成过程中扮演着重要的作用，毒素蛋白在生理条件下如何被激活仍然是国际研究的热点和争议点。此前国际上认可的TA系统有六种类型，分类的依据是抗毒素中和毒素的不同方式。
随着具有新特性的TA系统不断被发现，如何对新发现的TA对进行分类成为TA领域面临的重要挑战。王晓雪等提出的七型TA系统包括了一大类具有特殊中和方式的TA系统，与之前的六类显著不同。在七型TA中，抗毒素是一种酶，毒素蛋白是抗毒素酶活性的直接靶点，抗毒素通过翻译后修饰毒素，直接导致毒素失活（图1）。使用此特定标准定义系统将有助于该领域的研究人员对新发现的TA系统进行分类，也为TA的生理生化功能研究搭建了重要的框架。
图1目前发现的七个类型TA系统
王晓雪团队于年在海洋细菌中发现，分别含有HEPN和MNT结构域的两个相邻基因组成一对TA系统。近期，与福建师范大学的欧阳松应团队合作，她们发现在该系统中，抗毒素MntA具有核酸转移酶活性，利用ATP作为底物将三个AMP逐个转移到毒素蛋白HepT的酪氨酸。基于遗传、生化、结构和体内、体外活性分析，她们证实这种多腺苷酸化修饰（Polyadenylylation）是抗毒素中和毒素毒性的关键。研究成果于年10月12日在NucleicAcidsResearch在线发表（Yaoetal.,NucleicAcidsResearch48(19):-）。论文中首次提出广泛存在于细菌和古菌基因组的HEPN/MNT二元系统代表了一类新类型的TA系统，这种中和方式与目前已报道的六种类型均不相同。此后不久，MolecularCell杂志在12月7号也报道了VirginijusSiksnys团队在蓝细菌Aphanizomenonflos-aquae中发现的一对HEPN/MNTTA系统的工作，并证实这对TA的中和机制也同样是基于多腺苷酸化修饰（Songailieneetal.,MolecularCell80(6):-.e7）。
图2七型TA系统的HepT(HEPNtoxin)/MntA(MNTantitoxin)的作用机制
此外，结核分枝杆菌中的Rv/RvTA系统之前被预测为四型TA系统，近期研究（本文作者之一）发现抗毒素是一种新型的非典型丝氨酸蛋白激酶，通过磷酸化毒素蛋白的丝氨酸位点使其失活，被重新命名为TglT/TglA。大肠杆菌中的Hha/TomBTA系统中的抗毒素能够氧化毒素蛋白的半胱氨酸使其毒性降低（本文的共同通讯之一）。这两个TA系统也属于七型TA系统。
值得注意的是，虽然七型TA系统的两个组分同为蛋白，但它在概念上不同于二型、四型、五型和六型TA系统。二型TA系统的抗毒素蛋白是通过与毒素蛋白之间的亲和结合来抑制毒素的毒性。典型的二型抗毒素是由DNA结合域和蛋白质结合域两个模块组成，但它缺乏酶活性域。对于四型TA系统，毒素不是抗毒素的直接靶标，抗毒素是通过竞争性地作用于毒素的分子靶标来中和毒素毒性。此外，在五型TA系统中，抗毒素也是一种酶，但它不与毒素相互作用；相反，它作用于毒素mRNA。六型TA系统中抗毒素对毒素的中和依赖于抗毒素的结合来触发毒素的降解，而不是化学上对毒素进行修饰。
当TA系统最初被鉴定时，毒素成分发现为具有酶活性的组分。然而，越来越多的证据表明，抗毒素也可以作为酶发挥功能。有趣的是，一些抗毒素与毒素有着相似的酶活性。例如，二型毒素HipA是一种激酶，其靶标是谷氨酸-tRNA合成酶，而七型抗毒素TglA也是激酶，其靶标则是毒素蛋白。二型毒素Fic是核酸转移酶，其靶向是DNA解旋酶和拓扑异构酶IV，七型抗毒素MntA也是核酸转移酶，其靶标则是毒素蛋白。但值得注意的是，MntA抗毒素是第一个能够连续催化三个AMP转移的核酸转移酶。这些有意思的发现提供了关于TA模块的起源和演变的重要见解，也为研究毒素激活的方式和TA的生物学功能提供了宝贵的思路。
这项工作得到了国家杰出青年科学基金、水圈微生物重大研究计划和南方海洋科学与工程广东实验室（广州）引进人才团队重点专项的支持。
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TypeVIIToxin/AntitoxinClassificationSystemforAntitoxinsthatEnzymaticallyNeutralizeToxins
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